Hinweis zum Urheberrecht
Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bvb:29-opus-16892
URL: http://www.opus.ub.uni-erlangen.de/opus/volltexte/2010/1689/
A Chemoinformatics Approach to Identify Bioisosteric Scaffold Replacements in Compounds of PubChem Bioassays
Ein Chemoinformatischer Ansatz zur Identifikation von Bioisosterem Scaffold Austausch in Molekülen aus PubChem Bioassays
Höhfeld, Kerstin
| SWD-Schlagwörter: |
| Computational chemistry |
| Freie Schlagwörter (Deutsch): |
| Scaffod Hopping , Bioisosterer-Austausch , Pharmakophor , Substruktur Suche |
| Freie Schlagwörter (Englisch): |
| Substructure Search , Bioisosteric Replacement , Pharmacophore |
| Fakultät: |
| Naturwissenschaftliche Fakultät |
| Fakultät: |
| Naturwissenschaftliche Fakultät |
| DDC-Sachgruppe: |
| Chemie |
| Dokumentart: |
| Dissertation |
| Hauptberichter: |
| Timothy Clark (Prof. Dr.) |
| Sprache: |
| Englisch |
| Tag der mündlichen Prüfung: |
| 28.10.2009 |
| Erstellungsjahr: |
| 2009 |
| Publikationsdatum: |
| 16.03.2010 |
| Kurzfassung in Englisch: |
| The bioisosteric replacement of central or core elements of a lead structure plays an important role in lead optimization. Bioisosteric replacement means that the biological function of a molecule is maintained by a structural replacement. This structural replacement might show different effects, e.g., the bioavailability of the lead structure can be improved, toxic effects can be eliminated or patented structures can be circumvented. Several computer programs exist that propose potential scaffold replacements. These replacements are supposed to maintain the interaction potential of the scaffold as well as the orientation of substituents or functional groups. The retrospective validation examples for these methods are rare and therefore it is not a simple task to determine the quality of these tools.
The aim of this thesis is to expand the number of known retrospective examples of successful scaffold replacements. For this reason, a systematic search for scaffold hops was developed. This systematic search was performed in the active compounds of PubChem bioassays. The method searches these assays for molecule pairs with at least two common but disconnected substructures. In the case that the remaining unequal structural parts connect all common substructures of the two molecules, the molecule pair has the potential to be a scaffold hop.
To explore the agreement in interaction potential of the scaffold pair, a set of selected scaffold hop candidates is aligned with the help of two different programs: FieldAlign and ParaFit. Two programs are used in order to get independent results. The alignment of the programs is based on atom-independent electronic properties of the molecules. Both pro¬grams also consider shape or volume properties of the molecules.
Two basic conditions have to be fulfilled before a scaffold replacement might be described as a bioisosteric replacement. The two programs must show a good alignment of the two scaffolds and the orientation of their common substituents must be maintained after the alignment. The maintaining of the orientation is measured by the distance of corresponding exit vectors, which are the bonds connecting the scaffold to the substituents.
The general prediction of biological similarity is extremely limited because lots of assumptions are made for this approach. The set of manually selected examples shows a wide range of results for both programs. An evaluation scheme is derived from these results. The scheme contains the concrete requirements for a scaffold hop. With the help of this scheme, 15 replacements were identified that show the potential to behave bioisosterically. They are characterized by a FieldAlign and ParaFit alignment with good scoring values for the similarity of interaction potential and a low distance of the relevant exit vectors.
The identified examples are recommended to be tested in programs that propose scaffold hops with conserved orientation of substituents to receive more information about the quality of their results.
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| Kurzfassung in Deutsch: |
| Der bioisostere Austausch von zentralen oder Kernelementen, so genannter Scaffolds, einer Leitstruktur spielt eine wichtige Rolle in der Leitstrukturoptimierung. Bei einem bioisosteren Austausch geht es darum, mit einer anderen Struktur eine ähnliche biologische Funktion zu erreichen. Dieser strukturelle Austausch kann verschiedene Auswirkungen haben, z.B. kann er die biologische Verfügbarkeit der Leitstruktur verbessern, toxische Effekte verhindern oder bereits patentierte Strukturen ersetzen oder umgehen. Es gibt verschiedene Programme, die mögliche Scaffold-Austausche vorschlagen und dabei sowohl das Interaktionspotential des Scaffolds erhalten als auch die Ausrichtung von angrenzenden Substituenten oder funktionellen Gruppen. Retrospektive Beispiele zur Validierung dieser Methoden sind allerdings rar und daher ist die Beurteilung der Qualität dieser Werkzeuge keine einfache Aufgabe.
Es ist das Ziel dieser Arbeit, die Anzahl der bekannten retrospektiven Beispiele von erfolgreichen bioisosteren Scaffold-Austauschen zu vergrößern. Aus diesem Grund wurde eine systematische Suche nach diesen Austauschen entwickelt. Diese systematische Suche wurde in den Daten ausgewählter Bioassays der PubChem Datenbank durchgeführt. In den Assay Daten wurde nach Molekül-Paaren gesucht, die mindestens zwei gemeinsame aber unverbundene Substrukturen enthalten. In dem Fall, in dem die zurückbleibenden unterschiedlichen Strukturen alle gemeinsamen Strukturen der zwei Moleküle verbinden, besteht die Möglichkeit, dass es sich um einen Scaffold- Austausch handelt.
Um herauszufinden, wie groß die Übereinstimmung des Interaktionspotentials der beiden Moleküle des Scaffold-Paares ist, wurden einige ausgewählte Beispiele mit zwei verschiedenen Programmen überlagert. Die verwendeten Programme sind FieldAlign und ParaFit. Die Überlagerung beider Programme basiert auf elektronischen Eigenschaften des Moleküls, die unabhängig von einzelnen Atomeigenschaften bestimmt werden. Beide Programme berücksichtigen neben den elektronischen Eigenschaften die Oberfläche bzw. das Volumen der Moleküle.
Zwei grundlegende Bedingungen müssen erfüllt sein, bevor man einen Scaffold-Austausch als bioisoster bezeichnen kann. Die beiden Programme müssen eine gute Überlagerung für das entsprechende Scaffold-Paar zeigen, das heißt sie muss einen hohen Ähnlichkeitswert erzielen. Außerdem muss die Ausrichtung der gemeinsamen Substituenten erhalten bleiben.
Die allgemeine Vorhersage von biologischer Ähnlichkeit in diesem Ansatz ist sehr eingeschränkt, weil sehr viele Voraussetzungen gemacht werden. Die manuell ausgewählten Beispiele zeigen eine große Variation an Ergebnissen für beide Programme. Ein Beurteilungsschema wurde aus diesen Ergebnissen abgeleitet, das die Anforderun¬gen für einen bioisosteren Scaffold-Austausch konkretisiert. Mit Hilfe dieses Schemas konnten 15 Scaffold-Austausche gefunden werden, die das Potential zu einem bioisosteren Austausch haben.
Die Beispiele, die in dieser Arbeit als potentielle bioisostere Scaffold-Austausche identifiziert wurden, sollten in den oben genannten Programmen, welche Vorschläge für den Scaffold-Austausch unter Beibehaltung von Substituenten vorhersagen, getestet werden. Dies könnte zu einer besseren Beurteilung der Qualität ihrer Vorhersagen dienen. |
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