Hinweis zum Urheberrecht
Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bvb:29-opus-28029
URL: http://www.opus.ub.uni-erlangen.de/opus/volltexte/2011/2802/
Bifunktionelle metallfreie Katalyse: Entwicklung von neuartigen stereo- und enantioselektiven Methoden für die Strecker Synthese, [3+2]-Cycloadditionen, Allylierung von Iminen und Aufbau von quartären Stereozentren
Bifunctional metal-free catalysis: Development of novel stereo- and enantioselective methods for the Strecker synthesis, [3+2] cycloadditions, allylation of imines and building of quaternary stereocenters
Zamfir, Alexandru
| SWD-Schlagwörter: |
| Organokatalyse , Aldol , Allylierung , Strecker-Synthese , Cycloaddition , Enamide |
| Freie Schlagwörter (Englisch): |
| Organocatalysis , aldol reaction , allylation , Strecker synthesis , cycloaddition |
| Fakultät: |
| Naturwissenschaftliche Fakultät |
| DDC-Sachgruppe: |
| Chemie |
| Dokumentart: |
| Dissertation |
| Hauptberichter: |
| Tsogoeva, Svetlana (Prof. Dr.) |
| Sprache: |
| Deutsch |
| Tag der mündlichen Prüfung: |
| 12.08.2011 |
| Erstellungsjahr: |
| 2011 |
| Publikationsdatum: |
| 08.09.2011 |
| Kurzfassung in Deutsch: |
| Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Entwicklung neuer stereo- und enantioselektiver organokatalytischer Methoden für ausgewählte chemische Reaktionen untersucht.
Die Organokatalyse hat sich während der exponentiellen Entwicklung der letzten Jahre als eine neue, umweltfreundliche und praktische Methode etabliert, komplementär zur Bio- und Metallkatalyse. Zusammen mit der Expansion der Organokatalyse entstanden gleichzeitig auch vielfältige Möglichkeiten für die Struktur neuer bifunktioneller Katalysatoren. Die bifunktionelle Katalyse versucht die mechanistische Vorgehensweise eines Enzyms, das aus hunderten oder tausenden Aminosäuren besteht, in einem kleinen Molekül zu konzentrieren. Während mit einer Lewis-/Brønsted-Säure ein Elektrophil aktiviert werden kann oder mit einer Lewis-/Brønsted-Base ein Nukleophil, wird mit einem Katalysator, der zwei Funktionalitäten enthält, eine doppelte Aktivierung erreicht.
Für die Allylierung von Iminen wurden unterschiedliche bifunktionelle Organokatalysatoren synthetisiert und auf ihre Aktivität untersucht. Diese Katalysatoren vereinen eine Lewis-Base und einen H-Brückenbindungsdonor in ihrer Struktur.
In der direkten Aldolreaktion von Aceton mit 2,2,2-Trifluoroacetophenon wurden Peptide als bifunktionelle Organokatalysatoren eingesetzt. Mit Hilfe von L-Prolin-L-Phenylalanin als Organokatalysator konnte in dieser Arbeit das Produkt der untersuchten Aldolreaktion in 80% Ausbeute und mit einer Selektivität von 66% ee erhalten werden.
Zwei neue Anwendungen von BINOL-Phosphorsäure-Derivaten als asymmetrische Katalysatoren entwickelt.
Die erste Anwendung von BINOL-Phosphat-Katalysatoren bestand in der Entwicklung einer Selbstkupplung von Enamiden, welche Produkte mit quartären Kohlenstoffzentren in hohen Ausbeuten und exzellenten Enantioselektivitäten von über 99% lieferte.
Die zweite Anwendung solcher Katalysatoren stellte eine asymmetrische Hydrocyanierung von Alkylhydrazonen dar. Die Produkte der Strecker-Reaktion mit Hydrazonen sind α-Hydrazinosäuren oder Derivate davon, die eine Reihe interessanter Anwendungen finden, besonders in der Synthese bioaktiver Verbindungen.
Bei Katalysatorbeladungen von nur 5 mol% konnten α-Hydrazinonitrile in hohen Ausbeuten und Selektivitäten hergestellt werden.
Diese Produkte konnten in quantitativer Ausbeute zu den entsprechenden α-Hydrazinosäuren umwandelt werden. Durch NMR-Messungen und experimentelle Studien konnte ferner gezeigt werden, dass Calcium-Salze der BINOL-Phosphate die katalytisch-aktive Form darstellen und ein Vorschlag für einen plausiblen Reaktionsmechanismus wurde präsentiert.
Für die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Cyclopentadien wurde eine neue Reaktionsmethode unter Anwendung von TMSOTf als hervorragenden Katalysator entwickelt. Die Produkte dieser Reaktion, die Pyrazolidine oder ihre Verwandten die Pyrazoline, enthalten ein heterocyclisches Gerüst, welches in zahlreichen biologisch aktiven Verbindungen vorhanden ist. Weiterhin ist diese Reaktion kaum in der Literatur untersucht worden. Für Cyclopentadien als Substrat ist keine asymmetrische Variante bekannt. Eine derzeitig erste metallfreie katalytische Methode konnte mit bis zu quantitativen Ausbeuten und Diastereoselektivitäten von bis zu 98:2 durchgeführt werden.
Die Vorteile dieser entwickelten Methodik sind neben den hohen Ausbeuten und Selektivitäten die milden Bedingungen (-10°C/RT). TMSOTf ist außerdem ein preiswerter Katalysator, wodurch auf teure und giftige Schwermetallkatalysatoren verzichtet werden kann. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus dem Computer-Chemie-Centrum in Erlangen wurde der Reaktionsmechanismus mittels DFT-Methoden untersucht und ein plausibler Vorschlag für dessen Ablauf ermittelt. Die Ergebnisse dieser theoretischen Studien passen gut zu den beobachteten experimentellen Befunden.
Die enantioselektive Cycloaddition eines Hydrazons mit nichtfunktionalisierten Olefinen ist in der Literatur bis dato unbekannt. Daher wurde ein neuer Katalysator in Analogie zu TMSOTf entwickelt, mit dessen Hilfe gezeigt werden konnte, dass es möglich ist diese Reaktion unter Anwendung von chiralen Silizium-Derivaten durchzuführen. Dabei wurden Selektivitäten von bis zu 89% ee erreicht.
|
| Kurzfassung in Englisch: |
| The goal of the present work was the development of novel stereo- and enantioselective organocatalytic methods for selected chemical reactions.
Organocatalysis evolved during the exponential expansion of the last 10 years to a new, ecologically beneficial and practical method complementary to bio- and metal-catalysis.
Together with the expansion of organocatalysis, the possibilities for structurally new bifunctional catalysts increased as well. Bifunctional catalysts are small molecules which use an operating mode similar of enzymes, build out of hundreds or thousands of amino acids. If the activation of an electrophile can be achieved using a Lewis or Brønsted acid and the activation of a nucleophile with a Lewis or Brønsted base, the advantage of a catalyst with two functionalities represents the possibility of a double-activation.
Different potential bifunctional catalysts were synthesized and their activity on the allylation of imines was tested. The structure of these catalysts combines a Lewis base and an H-bond donor bound by a linker.
For the direct aldol reaction of acetone with 2,2,2-trifluoroacetophenone peptides were tested as bifunctional organocatalysts. When L-Proline-L-Phenylalanine was used as organocatalyst and the product of the aldol reaction could be obtained in 80% yield, with a selectivity of 66% ee.
Two new applications of BINOL-phosphate-derivatives in asymmetric catalysis were developed.
The first application of BINOL-phosphate-derivatives was the development of a method for the self-coupling of enamides, a reaction that leads to quaternary carbon centers which could be isolated in high yields and excellent selectivities of above 99% ee. Furthermore, the products of the self-coupling reaction could be successfully used in the synthesis of β-methyl β-aminoketones.
The second application consists in the asymmetric hydrocyanation of alkylhydrazones. The products of the Strecker-type reaction with hydrazones are α-hydrazinoacids or derivatives of these, which can be further used especially in the synthesis of compounds with biological activity.
With catalyst loadings of only 5 mol%, α-hydrazinonitriles could be obtained with high yields and selectivity.
It was also showed that these products can be transformed to α-hydrazinoacids in quantitative yields. Using NMR measurements and experimental studies, it was further showed that Calcium salts represent the actual catalytical species.
A new method for the [3+2] cycloaddition of hydrazones with cyclopentadien was developed using TMSOTf as a potent catalyst. The products of this reaction, pyrazolidines, or their related pyarzolines contain a heterocyclic scaffold found in numerous biologically active compounds. This reaction is furthermore poorly investigated in the literature, for cyclopentadiene as a substrate there is no asymmetrical version known. The first metal-free method for this reaction was developed. The products were isolated in up to quantitative yield and with diasteroselctivities (syn/anti) up to 98:2.
Beside the high yields and selectivities, the advantages of the developed method represent mild reaction conditions (-10°C or rt) and the use of TMSOTf as an inexpensive catalyst, which allows the replacement of poisonous and expensive heavy metal catalysts. The mechanism of the reaction was investigated with DFT methods in cooperation with scientists form the Computer-Chemistry-Center in Erlangen, and a plausible pathway was suggested. The results of the theoretical studies are in good accordance with the observed experimental values.
The developed method was further expanded for the enantioselective cycloaddition. A new catalyst was designed in concordance to TMSOTf and it was showed that it is possible to carry the reaction out with chiral silicon catalysts. Enantioselctivities up to 89% ee have been observed.
|
Sie benötigen weitere Informationen?
Fragen Sie uns!