Hinweis zum Urheberrecht
Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bvb:29-opus-31135
URL: http://www.opus.ub.uni-erlangen.de/opus/volltexte/2012/3113/
Wirkung eines selektiven Interleukin-8-Rezeptorantagonisten auf die pulmonale Hypertonie und die im Rahmen der Inflammation auftretenden Interleukine -8 und -1β bei Surfactant depletierten Ferkeln mit akutem Atemnotsyndrom
Regulation in pulmonary artery pressure in a neonatal surfactant depleted piglet model by an IL-8R antagonist
Mückstein-Hupfer, Sieglinde Ildikó
| SWD-Schlagwörter: |
| Ferkel , Neugeborenes , Interleukine , Künstliche Beatmung |
| Freie Schlagwörter (Deutsch): |
| Pro-inflammatorische Interleukine , Pulmonalarterieller Druck |
| Freie Schlagwörter (Englisch): |
| Piglets , Neonates , Pulmonary artery pressure , Pro-inflammatory interleukins , Ventilation |
| Fakultät: |
| Medizinische Fakultät |
| DDC-Sachgruppe: |
| Medizin |
| Dokumentart: |
| Dissertation |
| Hauptberichter: |
| Kandler, M. (PD Dr. med.) |
| Sprache: |
| Deutsch |
| Tag der mündlichen Prüfung: |
| 02.02.2012 |
| Erstellungsjahr: |
| 2012 |
| Publikationsdatum: |
| 17.02.2012 |
| Kurzfassung in Deutsch: |
| Hintergrund und Ziele
Beim akuten Atemnotsyndrom (ARDS) mit pulmonalem Hypertonus fällt der Entzündungsreaktion durch die Mediatoren Interleukin-8 (IL-8) und -1ß (IL-1ß) eine tragende Rolle in der Entwicklung einer Lungenfibrose und bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) zu. Der Sonderfall des neonatalen Atemnotsyndroms mit Surfactantmangel wird als IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) bezeichnet. Aus dieser Untergruppe der ARDS-Patienten wurde klar, dass die bisherige Standardtherapie mit hochdosierter systemischer Applikation von Dexamethason langfristig unerwünschte Wirkungen bewirkt, die die neurologische/motorische sowie kognitive Funktionsentwicklung in negativer Weise betreffen. Insbesondere die Nebenwirkungen bzgl. der neurologischen Entwicklung erfordern einen pharmakologischen Ersatz für den Einsatz systemischer Glukokortikoide. Im Rahmen dieser Studie wurde untersucht, ob und inwiefern pro-inflammatorische pulmonale Kaskaden bei Surfactant-depletierten Ferkeln durch die systemische bzw. aerosolisierte Applikation von SB 389543-Z, einem selektiven, nicht-peptiden CXCR2-Antagonisten (im Folgenden CXCR2A genannt), inhibiert werden können bzw. ob durch die Applikation von CXCR2A die Lungenmechanik und der pulmonalarterielle Druck (MPAP) beeinträchtigt werden. Beim CXC-Rezeptor 2 handelt es sich um einen hochspezifischen Interleukin-8 und Interleukin-1ß-Rezeptor aus der Superfamilie der G-Protein-gekoppelten 7-Transmembran-Rezeptoren.
Material und Methoden
Nach Induktion eines Lungenversagens durch repetitive Durchführung bronchoalveolärer Lavagen wurden zwei Gruppen von 12 bis 14 Tage alten Ferkeln wiederholt entweder mit aerosolisierter oder intravenöser Gabe des CXCR2-Antagonisten therapiert. Eine dritte Gruppe erhielt intravenös Dexamethason, die Kontrollgruppe Kochsalzlösung. Ein Monitoring der kardiopulmonalen Parameter erfolgte anschließend über 12 Stunden. Die Genexpression von IL-1ß und IL-8 im entnommenen Lungengewebe wurde mittels TaqMan real-time-Polymerasekettenreaktion (PCR) gemessen.
Ergebnisse
Die Expression der jeweiligen messenger-RNS (mRNS) von IL-1ß und IL-8 war im Verhältnis zu ihren Housekeeping-Genen ß-Actin (ß-Act) und Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HPRT) in der CXCR2A-Aerosol-Gruppe, der CXCR2A-i.v.-Gruppe sowie der Dexamethason-i.v.-Gruppe signifikant reduziert, verglichen mit der Kontrollgruppe. Sowohl die intravenöse als auch die aerosolisierte Applikationsform von CXCR2A reduzierten – im Vergleich zur Kontrollgruppe – statistisch signifikant den pulmonalarteriellen Mitteldruck (MPAP), ohne dabei den mittleren systemarteriellen Druck (MAP) zu beeinflussen.
Schlussfolgerung
Die Applikation von SB 389543-Z, einem selektiven nichtpeptiden CXCR2-Antagonisten, bewirkte eine Reduktion der frühen proinflammatorischen Reaktion der Lunge in diesem Modell Surfactant-depletierter Ferkel mit begleitender pulmonalarterieller Hypertonie. SB 389543-Z könnte damit eine therapeutische Option erlangen zur Senkung des Risikos der Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie bzw. einer Lungenfibrose nach durchgemachter schwerer Lungenschädigung. Hervorzuheben ist insbesondere die Eigenschaft von SB 389543-Z, den pulmonalarteriellen Mitteldruck zu senken, ohne dabei den systemarteriellen Mitteldruck zu beeinflussen. |
| Kurzfassung in Englisch: |
| Introduction
In acute respiratory distress syndrome (ARDS) with pulmonary hypertension, the inflammatory process mediated by interleukin-8 (IL-8) and interleukin-1ß (IL-1ß) plays a key role in the development of lung fibrosis and bronchopulmonary dysplasia (BPD). Infant respiratory distress syndrome (IRDS) is a special case of ARDS. Infants with IRDS lack surfactant, a substance vital for proper lung function. From this subgroup of the ARDS patients it became clear that the present standard therapy with systemic dexamethason causes serious long-term adverse effects on neuromotor and cognitive function, when (postnatal) used in high doses. The side effects of steroids on the neurological development request a pharmaceutical substitute for systemic glucocorticoids. The purpose of this study was to determine whether pro-inflammatory pulmonary processes in surfactant depleted piglets can be successfully suppressed by systemic or aerosolized application of SB 389543-Z, a selective non-peptide CXCR2 antagonist and whether the application of SB 389543-Z affects lung mechanics and pulmonary artery pressure. To the CXC chemokine receptor-2 (CXCR2), belonging to the super familiy of seven-transmembrane domain G-protein-coupled receptors, bind interleukin 8 and -1ß with high affinity, mediating inflammation.
Material and Methods
After induction of ARDS by bronchoalveolar lavage, neonatal piglets received repetitive treatment of either aerosolized SB 389543-Z or intravenous SB 389543-Z, or intravenous dexamethasone or saline solution as control. Cardiopulmonary data were recorded for 12 hours. Gene expression of IL-1ß and IL-8 in lung tissue was quantified by TaqMan real-time polymerase chain reaction (PCR). A lung injury score was calculated by histological examination.
Results
IL-1ß and IL-8 mRNA expressions normalized to ß-actin and hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transferase were significantly reduced in the SB 389543-Z-Aerosol group, SB 389543-Z-i.v. group and Dexamethasone-i.v. group compared with the control group. SB 389543-Z given as aerosol or intravenously significantly reduced the mean pulmonary artery pressure (MPAP) and did not influence mean systemic arterial pressure (MAP) compared with the control group.
Conclusions
Application of SB 389543-Z, a selective non-peptide CXCR2 antagonist reduced early pro-inflammatory pulmonary reaction in this piglet model of surfactant depletion with pulmonary hypertension and might become a therapeutic option to reduce the risk of BPD and lung fibrosis after severe lung injury. SB 389543-Z significantly reduced MPAP without lowering MAP. |
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