Hinweis zum Urheberrecht
Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bvb:29-opus-17544
URL: http://www.opus.ub.uni-erlangen.de/opus/volltexte/2010/1754/
Mehrstufensynthesen unter Einsatz von Oxidoreduktasen
Multistep processes with oxidoreductases
Burda, Edyta
| SWD-Schlagwörter: |
| Enzymkatalyse , Suzuki-Reaktion , Sonogashira-Reaktion , Aldolreaktion , Homogene Katalyse , Asymmetrische Synthese , Reduktion <Chemie> |
| Freie Schlagwörter (Deutsch): |
| Chemoenzymatische Reaktionen , Chirale Diole , Eintopfsynthese , Enantioselektivität , Enoat-Reduktase |
| Freie Schlagwörter (Englisch): |
| chemoenzymatic reactions , cross-coupling , homogeneous catalysis , one-pot synthesis , alcohols , asymmetric catalysis , enantioselektivity |
| Fakultät: |
| Naturwissenschaftliche Fakultät |
| Fakultät: |
| Naturwissenschaftliche Fakultät |
| DDC-Sachgruppe: |
| Chemie |
| Dokumentart: |
| Dissertation |
| Hauptberichter: |
| Gröger, Harald (Prof. Dr.) |
| Sprache: |
| Deutsch |
| Tag der mündlichen Prüfung: |
| 19.02.2010 |
| Erstellungsjahr: |
| 2009 |
| Publikationsdatum: |
| 27.04.2010 |
| Kurzfassung in Deutsch: |
| Ziel dieser Arbeit war es, neue, effiziente Syntheserouten zu entwickeln, die die Kombination von chemo-enzymatischen oder bi-enzymatischen Reaktionsschritten bieten. Zu diesem Zweck sollte der Einfluss von Metall- und Organokatalyse auf die Enzymaktivität untersucht werden und optimale Verfahrensmöglichkeit vorgeschlagen werden. Dies wird in drei folgenden Abschnitten der Arbeit aufgeteilt:
- Palladium-Katalyse in Kombination mit Biotransformation
- Organokatalytische C-C-Bindungsbildungen in Kombination mit Biotransformation
- Kombination von enzymatischen Oxidationsreaktionen
Palladium-Katalyse in Kombination mit Biotransformation
Es wurde ein neuer innovativer Syntheseweg zur Herstellung von chiralen aromatischen Alkoholen und Dialkoholen etabliert. Die vorgestellte Methode basiert auf einer Metall-katalysierten Kreuzkupplung und einer Biotransformation in einer sequenziellen Reaktion. Solche Eintopfverfahren zeigten, dass Metall- und Biokatalyse zu einer Eintopfsynthese kombiniert werden können. Die hergestellten chiralen Produkte sind enantiomerenrein, die Enantioselektivität wird durch die Wahl des Enzyms ((S)- oder (R)-ADH) bestimmt.
Als Erweiterung dieses Verfahrens wurde die Kombination von Sonogashira-Reaktion und Biotransformation untersucht. Die Durchführung der Eintopfsynthese erfolgt in zwei möglichen Reaktionssequenzen. In der ersten Sequenz findet zunächst die Sonogashira-Reaktion statt, gefolgt von der enzymatichen Reduktion (Methode 1). Die Durchführung der zweiten Eintopfreaktion (Methode 2) erfolgt in umgekehrter Reihenfolge der Teilschritte.
Organo-katalytische C-C-Bindungsknüpfungen in Kombination mit Biotransformation
Es wurde die Synthese von einem aliphatischen 1,3-Diol unter Kombination einer Aldol-Reaktion und einer Biotransformation untersucht. Das Aldol-Reaktionsprodukt konnte jedoch nicht enzymatisch reduziert werden. Der Einfluss der Organokatalysatoren auf die Aktivität der Enzyme wurde ebenfalls untersucht. Dabei konnte ein erfolgreich geringer Verlust der Aktivität der Enzyme in Anwesenheit der Organokatalysatoren feststellen werden.
Als weiteres Beispiel der Kombination von Organo-katalytischer C-C-Bindungsbildung und Biotransformation wurde eine Syntheseroute zum Roche-Ester entwickelt. Diese Methode basiert auf einer DABCO-katalytischen Morita-Baylis-Hillman-Reaktion und anschließender Reduktion des β Hydroxyacrylsäureethylesters mittels einer Enoat-Reduktase. Die in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass insbesondere die Enzyme At5β-StR aus A. thaliana und GOx-8 aus G. oxydans als Biokatalysatoren für die Reduktion eine Reihe von Enonen sowie der Vorstufe für den Roche-Ester geeignet sind.
Kombination von enzymatischen Oxidationsreaktionen
Das Ziel dieses Abschnittes der Arbeit lag in der Entwicklung eines hocheffizienten und breit anwendbaren Oxidationsverfahrens unter Einsatz von Oxidoreduktasen. Diese neue Methode bietet eine Synthese von industriell wichtigen Produkten (cyclischen Ketonen) in einer Eintopfsynthese bei milden Reaktionsbedingungen ohne Verwendung problematischer Oxidationsmittel. Das Verfahren besteht aus zwei Schritten. Der erste ist eine Monooxygenase-katalysierte Hydroxylierungsreaktion, der zweite beinhaltet die ADH-katalysierte Oxidation des Alkohols zum entsprechenden Keton. Dieses Verfahren wurde erfolgreich für die Synthese von Cyclooctanon und Cyclodecanon angewendet.
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| Kurzfassung in Englisch: |
| The focus of my Ph.D.-thesis was on the combination of biocatalytic and chemocatalytic processes towards the development of one-pot multi-step processes in aqueous reaction media. Such multi-step processes are still rare and at the same challenging and interesting from the perspective of sustainable chemistry. This research consists of the following parts:
- Combination of metal and biocatalysis
- Combination of organo- and biocatalysis
- Combination of enzymatic oxidation reaction steps
Combination of metal and biocatalysis
In my PhD-thesis the first example of a one-pot process in which a palladium-catalyzed cross-coupling reaction is combined with a biotransformation in an aqueous reaction medium has been described. This one-pot process was applied for the synthesis of chiral biaryl alcohols through Suzuki cross-coupling and subsequent asymmetric enzymatic reduction. The resulting reaction mixture from the Suzuki cross coupling turned out to be compatible with a subsequent alcohol dehydrogenase (ADH)-catalyzed reaction. When this Suzuki cross-coupling was followed by an enzymatic reduction (after adjustment of the pH value to pH 7) under substrate-coupled cofactor regeneration with 2 propanol, the desired products were formed with high conversion and excellent enantioselectivity of >99% ee.
An additional challenge is the synthesis of enantiomerically pure alcohols via combination of Sonogashira-cross-coupling reaction and biotransformation. In the study of the one-pot two-step process two methods were found. In method one at an initial step a Sonogoshira-cross-coupling is carried out followed - after pH adjustment to pH 7 – by an enzymatic reduction. Another possibility is the change of the reaction sequence. In contrast to the first method, the ketone will be reduced enzymatically at first and then the Sonogashira-cross-coupling reaction follows. Both methods enabled an access to the desired alcohols, which were obtained with excellent enantiomerically purity (>99% ee).
Combination of organo- and biocatalysis
The combination of asymmetric organo- and biocatalytic reaction sequences is a further interesting option. In such a concept, the reaction mixtures resulting from the organocatalytic reaction route shall be compatible with a direct subsequent enzymatic reduction without the need for a work-up of the intermediate. In this connection, in my work the biocompatibility of a chiral organocatalyst with an alcohol dehydrogenase has been successfully demonstrated by means of spectrophometric study.
Another possibility is the combination of the Morita-Baylis-Hillman-reaction and the biocatalytic reduction of activated C=C double bonds. Such type of biotransformation represents an enzymatic reaction with high application potential in organic synthesis. Successful preliminary biotransformations with enzymatic in situ cofactor recycling confirmed the synthetic potential of steroid reductases for small molecules with an activated C=C-double bond. Furthermore, this study represents one of the rare examples demonstrating the capability of steroid reductases to accept small monocyclic and acyclic molecules bearing a C=C double bond in conjugation to an electron-withdrawing group as substrates. Thus, it appears that steroid reductases, in particular progesterone reductases of plant origin, possess a broader substrate spectrum than widely expected.
Combination of enzymatic oxidation reaction
A combination of two oxidoreductases in the biocatalytic oxidation process starting from cycloalkanes has been developed for the synthesis of cyclic ketones from cycloalkanes. This reaction concept represents a simple process for the synthesis of the important industrial compounds. The one-pot process is based on the combination of a P450-monooxygenase and an alcohol dehydrogenase in the presence of NADPH as co-enzyme. The in situ cofactor regeneration is possible without additional other substrates or enzyme additives. As a “proof of concept” a one-pot two-step synthesis was successful done for the synthesis of cyclooctanone and cyclodecanone. Advantages of this synthetic concept are the aqueous reaction medium, room temperature and air / molecular oxygen as oxidation agent.
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